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神经系统可能是致命的肌肉疾病的罪魁祸首

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盖恩斯维尔,佛罗里达?大脑可能成为肌肉萎缩症的主要病因,导致严重的肌肉萎缩症称为庞贝氏症(Pompe disease)。

佛罗里达大学鲍威尔基因治疗中心的研究人员发现从大脑到膈肌的信号?控制呼吸的肌肉?太弱,不能在小鼠模型中引发健康的呼吸。

这一发现首次将责任转移到庞贝病(一种导致极度肌肉无力的罕见遗传疾病)的婴儿所经历的严重呼吸问题的神经系统的责任。出生该疾病的儿童通常在2岁之前死亡。

“多年来我们认为主要是肌肉疾病可能实际上是由于脊髓和肌肉之间的信号传导问题引起的,”用友巴里·伯恩博士说。小儿心脏病专家,用友遗传学研究所成员和鲍威尔基因治疗中心主任。 “因为我们已经治疗了患有这种疾病的儿童,我们发现他们中的许多人已经变得依赖呼吸机,所以我们回到实验室发现呼吸缺陷的重要部分在脊髓中,而不是在膈肌中。“

这项研究结果将于5月25日在线刊登在”国家科学院学报“()的在线早期版本上,也对运动神经元疾病,一组无法治愈的脑部疾病,影响基本肌肉活动的细胞,例如说话,走路,呼吸和吞咽。其中值得注意的是ALS,技术上称为肌萎缩侧索硬化,或者更常见的是Lou Gehrig病。

尽管许多实验室的发现从来没有达到可以在患者身上得到证实的程度,但是科学家将能够评估6名婴儿患有基因治疗的临床安全性研究中庞培病是否确实存在神经方面的问题。

临床试验将于今年夏天在UF开始,之前已经将其优点作为治疗呼吸问题的一组治疗方法来提高,这些患者的治疗方案非常少。

庞皮病患儿不能产生酸性α-葡萄糖苷酶或GAA。没有这种酶,糖类和淀粉就会以糖原的形式储存在体内,并破坏肌肉细胞,尤其是心脏和呼吸肌。

在这种神经肌肉疾病的首次人类基因疗法中,科学家们将把正确的基因整合到一个已经存在于大多数人体内的腺伴随病毒中,并将其注射到每个病人的膈肌中。目的是利用自诞生以来遗传的遗传机制“感染”庞培患者的细胞。

现在,除了测试剂量的安全性并仔细观察治疗效果的迹象之外,研究人员偶然能够研究膈神经的反应,该反应通过脊髓将大脑的冲动穿梭到膈肌。

在PNAS研究中,UF研究人员检查了庞培病的小鼠呼吸和一系列基因工程改造的GAA小鼠,而不是在中枢神经系统。在这两种模型中,刺激呼吸的膈神经都比正常小鼠弱得多。作为背景,他们考虑对庞贝氏病患者的神经系统进行详细的分析,发现脊髓中类似的不健康的糖原累积以及对隔膜的神经输出不足。伯恩说:“仅仅针对肌肉的治疗可能是无效的。 “幸运的是,我们所尝试的基因转移也影响了膈神经,我们知道在老鼠中我们可以恢复膈神经的膈神经刺激。最终,我们希望通过恢复这种基因在肌肉和神经中的功能,患者可能具有改善的呼吸功能,并可能独立呼吸。“除了庞贝氏症,这一发现与先天性和其他形式的肌营养不良有关,据中国着名的基因治疗学教授肖肖说 没有参与研究的北卡罗莱纳大学埃希尔曼教堂山药学院。 Xiao说:“人们在这项研究之前并没有意识到这些疾病中有神经受累。 “它为我们提供了一个新的治疗目标,但也给了我们一个新的挑战。我们不仅需要对肌肉和心脏进行治疗,现在我们必须将其输送到神经。幸运的是,Byrne博士是非常合格的,并且有能力将这种治疗方法从替补席位转移到床边。“

根据Robert D.博士的说法,庞培病患儿的一般治疗包括静脉注射,以替代缺失的GAA酶。俄勒冈州卫生与儿科研究所儿科,分子和医学遗传学教授兼副教授Steiner,科学大学和OHSU Doernbecher儿童医院。在一部分患者中,酶替代疗法起初帮助,但随着时间的推移变得无效。 “我认为这项研究开始解释了我们在治疗患者方面遇到的一些困难,”没有参与这项研究的斯坦纳说。 “研究结果清楚地表明,中枢神经系统受累可能在庞贝氏症中很重要,而且没有考虑到这一点的治疗将不会长期有效。为了治疗这种疾病,进行基因治疗是非常合理的,因为基因治疗可以靶向中枢神经系统。“

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用友研究小组的其他成员包括Cathryn Mah,小儿科和神经科学教授Paul Reier都在医学院;公共卫生与健康专业学院物理治疗助理教授David Fuller。该研究由美国国立卫生研究院资助。



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